概述
结肠直肠癌是最常见和最致命的癌症之一，占新癌症诊断的约10%和癌症相关死亡的9%。尽管局部疾病(I-III期)的5年相对总生存率在68%至90%之间，但IV期转移性结直肠癌(mCRC)的生存率仍无法令人满意，大约在11%至14%。
大多数转移性结直肠癌(mCRC)具有错配修复(MMR)能力，对免疫疗法无反应，而MMR缺陷(dMMR)肿瘤通常对免疫检查点阻断有反应[1]。
免疫检查点抑制剂依赖于与MMR机制缺陷相关的肿瘤高突变，为dMMR/MSI-HmCRC患者带来了显著的生存获益，但是该人群在mCRC人群中仅占4%。大多数pMMR/MSSmCRC患者具有免疫排斥特性，对免疫检查点抑制剂具有内在抵抗性[2]。因此，将冷肿瘤变成热肿瘤，达到免疫致敏就可以将pMMR/MSS mCRC患者转变成免疫治疗获益人群。
有研究提示，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC中诱导超突变，进而实现mCRC的免疫致敏[3]。
01.替莫唑胺作用机制
替莫唑胺是一种口服烷基化剂，获批用于胶质母细胞瘤（GBM）患者，其使鸟嘌呤的06位处的DNA甲基化;在DNA复制过程中，这种甲基加合物会导致鸟嘌呤与胸腺嘧啶错配，从而导致基因组不稳定并最终导致细胞死亡。
展开剩余80%替莫唑胺的获得性耐药可能与肿瘤的高突变相关，这种高突变中常见一种C>T转变的为特征的特定基因疤痕并且经常出现MMR基因的次级突变，尤其是MSH6突变，这在替莫唑胺敏感型mCRC中可以观察到。
06-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)能够通过共价转移将甲基加合物从06鸟嘌呤上隔离，有效地修复基因改变。
若MGMT启动子甲基化，导致该基因沉默，那么该基因表达的蛋白减少，降低了MGMT的活性，对DNA的修复作用降低，因此使肿瘤细胞对替莫唑胺等烷化剂更加敏感[3]。约40%的CRC患者中存在MGMT启动子甲基化，但此类患者对替莫唑胺的总反应率低于10%，患者需伴MGMT蛋白表达缺失方可从中获益。
02.替莫唑胺诱导pMMR转化为dMMR
在缺乏MGMT表达的情况下，产生的碱基错配会调用错配修复(MMR)途径。替莫唑胺诱导的最具毒性的DNA碱加合物是06-meG。尽管替莫唑胺诱导其他多种碱基加合物，但由于06-meG的高度毒性，这些在杀死原发性TMZ敏感肿瘤中的重要性较小。06-meG不仅能与胞嘧啶配对，还能与胸腺嘧啶配对。在替莫唑胺处理后第一轮DNA复制过程中与胸腺嘧啶错配的06-meG加合物被错配修复（MMR）途径识别。MMR仅能纠正新合成链中的不匹配碱基。因此，MMR会切除胸腺嘧啶，同时保留初始病灶06-meG。由于06-meG未修复，它在填补缺口时仍与胸腺嘧啶配对。这一过程的重复被称为MMR的“无效循环”。由此产生的持续SSDNA间隙会干扰第二轮DNA复制，最终导致DNA双链断裂形成，细胞停滞和死亡。
在约40%的mCRC中发现了MGMT甲基化，达卡巴嗪及其口服类似物替莫唑胺在MGMT甲基化mCRC患者中的ORR为10%。
替莫唑胺的获得性耐药可能与肿瘤的高突变相关，这种高突变中常见一种C>T转变的为特征的特定基因疤痕并且经常出现MMR基因的次级突变，尤其是MSH6突变，这在替莫唑胺敏感型mCRC中可以观察到。经替莫唑胺治疗的MSSmCRC患者中，有94%检测到了新出现的MSH6p.T1219I突变，证明仅通过药物治疗也可以改变细胞的MMR状态，靶向DNA修复过程可以引起PMMR肿瘤发生突变进化。
既往研究显示，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC中诱导超突变，进而实现mCRC的免疫致敏。
▲替莫唑胺与DNA修复机制[4]
03.MAYA研究：替莫唑胺联合欧狄沃和低剂量伊匹木单抗治疗MGMT沉默的MSS型转移性结直肠癌
通过替莫唑胺启动治疗诱导的高突变为PMMR/MSS，MGMT沉默的mCRC的免疫敏化提供了理论依据。
为了临床验证这一假设，研究者设计了MAYA概念验证试验[5]。
这是一项多中心、单臂II期临床试验，旨在评估免疫致敏策略的疗效和安全性，先用替莫唑胺启动，随后低剂量伊匹单抗和尼沃利单抗联合治疗微卫星稳定（MSS）和06-meG-DNA甲基转移酶（MGMT）-沉默的转移性结直肠癌（mCRC）。
实验共入组RAS/BRAF野生型204人，135人开始了第一阶段治疗。其中102例（76%）因替莫唑胺启动导致死亡或疾病进展而停药，33例（24%）已获得控制，开始第二阶段治疗，属于最终研究人群。中位随访23.1个月，8个月PFS发生率为36%。中位PFS和总生存期分别为7.0个月和18.4个月，整体反应率为45%。3-4级免疫相关不良事件包括皮疹（6%）、结肠炎（3%）和垂体炎（3%）。未报告意外不良事件或治疗相关死亡。
▲第二部分治疗中患者的（A）PFS和（B）OS的Kaplan-Meier曲线
04.未来前景
MAYA试验达到了主要终点，提供了概念验证证据，表明一组替莫唑胺启动后配合低剂量伊匹单抗和尼沃利单抗，可能在pMMR/MSS和MGMT沉默mCRC患者中获得持久的临床益处。临床试验证明，替莫唑胺能诱导dMMR状态，最终使免疫学“冷”肿瘤变“热”。正因如此，替莫唑胺这种传统化疗药物才重回人们视野。替莫唑胺发生获得性耐药常伴随超突变以及MMR基因（特别是MSH6基因）频繁的二次突变，而反之，dMMR和超突变很可能是化疗诱导突变与MGMT启动子甲基化的结果。因此。对替莫唑胺治疗敏感（往往接受较长时间的替莫唑胺“启动治疗”）的pMMR/MSS、MGMT沉默的恶性肿瘤有一定概率因此诱导为dMMR状态，长期来看，这将是免疫增敏最有潜力的方向之一，很可能影响未来的临床实践。
参考文献
[1] Nucleic Acids Res.51, 3722–3734.
[2] J Clin Oncol 36:773-779, 2018
[3] Cancer Res. 2005 Jul 15;65(14):6394-400.
[4] Front Cell Dev Biol. 2024 Jul 1;12:1436563
[5] J Clin Oncol. 2022 May 10;40(14):1562-1573
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